Linkage Disequilibrium Mapping of Disease Susceptibility Genes in Human Populations

The paper reviews recent work on statistical methods for using linkage disequilibrium to locate disease susceptibility genes, given a set of marker genes at known positions in the genome. The paper starts by considering a simple deterministic model for linkage disequilibrium and discusses recent attempts to elaborate it to include the effects of stochastic influences, of “drift”, by the use of either Writht‐Fisher models or by approaches based on the coalescence of the genealogy of the sample of disease chromosomes. Most of this first part of the paper concerns a series of diallelic markers and, in this case, the models so far proposed are hierarchical probability models for multivariate binary data. Likelihoods are intractable and most approaches to linkage disequilibrium mapping amount to marginal models for pairwise associations between individual markers and the disease susceptibility locus. Approaches to evalutation of a full likelihood require Monte Carlo methods in order to integrate over the large number of unknowns. The fact that the initial state of the stochastic process which has led to present‐day allele frequencies is unknown is noted and its implications for the hierarchical probability model is discussed. Difficulties and opportunities arising as a result of more polymorphic markers and extended marker haplotypes are indicated. Connections between the hierarchical modelling approach and methods based upon identity by descent and haplotype sharing by seemingly unrelated case are explored. Finally problems resulting from unknown modes of inheritance, incomplete penetrance, and “phenocopies” are briefly reviewed. Ce papier est une revue des travaux récents, protant sur les méthodes statistiques qui utilisent I'étude, des liaisons désé, quilib rées, pour identifer les génes, de susceptibilité des maladies,ápartir d'une série, de marqueurs de géncs á des positions définies du génome,.Le papier commence par considérer, un modéle, détéministe, simple pour liaisons déséquilibr,ées, puis nous discutons les améliorations, ré centes proposées, de ce modéle, dans but de tenir compte des effects des influences stochastiques soit en utilisant les modéles, de wright‐fisher, soit par des approches basées, sur la coalescence de la géné alogic de I'échantillon, des chromosomes malades. La plupart de cette premiére, partie porte sur une série, de marqueurs dialléliques et, dans ce cas, les modéles, proposés, sont des modéles, hiérerchiques, probabilistes pour dinnées, binaires multivariées. Les viaisemblances n'ont pas de forme analytique et la plupart des approches pour la cartographie des liaisons déséquilibrées, sont équivalentes aux modéles, marginaux pour dinnées, appariées, entre des marqueurs individuels et le géne, de susceptibilité de la maladie.Pour évaluer, la vriausemblance compléte, des méthodes de Monte carlo sont nécessaires, afin d'intégrer, le large nombre d; inconnues. Le fait que l'état, initial du process stochastique qui a conduit éla fré, quence, allélique, actuel soit inconnu est á noter et ses implications pour le modéle, hiérarchique, probabiliste sont discutées.Les difficultés, et implications issues de marqueurs polumorphiques et de marquers haplotypes sont dévéloppées.Les liens entire l'approche de modélisation, hiérerchique, et les méthodes, d'analyse d'identite pardescendance et les haplotypes partagés, par des cas apparement non apparentés, sont explorés. Enfin les problémes, relatifs à des modes de transmission inconnus,à des pénétrances, incomplé, tes, et aux “phénocopies” sont briévenment evoqués.